Za svůj vznik vděčí císaři Josefu II. a jeho nástupci Leopoldovi II., jak o tom dodnes svědčí nápis na průčelí. Pravidla pro budování všeobecných nemocnic vydal Josef II. v roce 1781. První z nich vznikly ve Vídni (1784), Brně (1786) a Olomouci (1787).

V Praze se prostor pro nemocnici našel v málo využité budově novoměstského ústavu šlechtičen u sv. Andělů na Karlově náměstí. Po nákladné přestavbě budova v době otevření nabízela 300 lůžek pro všechny pacienty bez ohledu na jejich stav, náboženství či národnost.

Nemajetní Pražané, pokud žili ve městě nejméně deset let a předložili vysvědčení chudoby, měli péči zdarma. Pro platící pacienty byly pokoje první a druhé třídy. Nemocnice se také může chlubit i nejdelší tradicí akademické medicíny, klinická výuka tu funguje už od roku 1791.

V současnosti VFN tvoří 44 zdravotnických pracovišť (klinik, ústavů a samostatných oddělení) a patří k největším nemocnicím nejen v ČR. Má zhruba 1500 lůžek, v roce 2014 hospitali­zovala přes 62.000 pacientů a poskytla více než 1,360.000 ambu­lantních vyšetření. Ke konci loňského roku měla VFN 5734 zaměstnanců, z toho 754 lékařů. Ve vazbě na 1. lékařskou fakultu Univerzity Karlovy má VFN nezastupitelné místo v systému poskytování zdravotní péče, výuce a výzkumu.