V 70. letech 19. století byly už v Praze dvě velká železniční nádraží, Masarykovo (od srpna 1845) a Smíchov (od července 1862), nynější hlavní nádraží bylo tedy třetím v pořadí. Jeho výstavba byla bezprostředně spjata se stavbou trati do Vídně.

Tato tehdy soukromá, asi 500 kilometrů dlouhá Dráha císaře Františka Josefa, které se přezdívalo „knížecí dráha,“ protože mezi koncesionáři byla řada tehdejších významných šlechticů, mimo jiné i Schwarzenbergů, se stavěla pět let. Kvůli problémům mj. se stavbou mostu v Čerčanech a Vinohradského tunelu v Praze (otevřen v září 1871) byla trať dána do provozu v několika etapách, poslední úsek z Čerčan do Prahy v prosinci 1871. Trať byla pak v roce 1884 jako jedna z prvních zestátněna.

Nové nádraží vzniklo mezi tehdy ještě stojícími dvěma bránami novoměstských hradeb, Koňskou bránou na horním konci Václavského náměstí a Novou bránou, která stála na východním konci Senovážného náměstí, U Bulhara. Obě brány byly zbořeny v letech 1875–1876.

Ačkoli se zahájení provozu nového nádraží v prosinci 1871 konalo zcela bez zájmu veřejnosti, rostoucí provoz si vyžádal rekonstrukci a rozšíření nádraží již v roce 1892. Postupně byly do nádraží zaústěny další železniční tratě – Vinohradským tunelem kromě dráhy od Vršovic také trať od Smíchova a Vyšehradu, dále trať od Libně a trať s napojením od Libně i Vysočan (později i od Holešovic) vedená přes výhybnu Vítkov.

Nádraží Františka Josefa i Nádraží Wilsonovo

Nádraží se do roku 1919 nazývalo Nádraží císaře Františka Josefa, pak do února 1940 Wilsonovo, za protektorátu hlavní, po roce 1945 krátce opět Wilsonovo a od ledna 1953 se nazývá opět Praha hlavní nádraží.

Nádraží má nyní 17 průjezdných kolejí a osm nástupišť a je významným uzlem i pro dálkovou dopravu. Většina rychlíků či expresů začíná svou cestu právě zde nebo tudy projíždí. V roce 1918 zde při návratu z emigrace vystoupil Tomáš Garrigue Masaryk, v roce 1963 vítaly na zdejším nástupišti davy filmovou legendu Huga Haase, který přijel z Vídně na oslavy 80. výročí založení Národního divadla.

Původní budova nádraží byla postavena v novorenesančním slohu podle návrhu Ignáce Ullmanna a Antonína Barvitia. Vrchlického sady před nádražím byly založeny už v roce 1876. Secesní hlavní budova byla pak postavena v letech 1901–1909 podle návrhu architekta Josefa Fanty, kdy zde byly vybudovány podchody a kolejiště bylo zastřešeno dvěma ocelovými obloukovými konstrukcemi. Zajímavostí je, že po roce 1922 v jedné z věží nádražní budovy krátce sídlila Česká astronomická společnost, která ale musela kvůli kouři z lokomotiv svá pozorování nebeských těles opustit.

V letech 1972–1979 pak vznikla nová odbavovací hala z dílny architektů Aleny Šrámkové, Jana Bočana, Josefa Dandy a Jana Šrámka, v květnu 1974 sem začalo jezdit metro a od října 1978 vede nad halou Severojižní magistrála. Rekonstrukce odbavovací haly byla dokončena po téměř čtyřech letech prací v listopadu 2010.

V červenci 1928 byla v parku před nádražím odhalena socha amerického prezidenta Woodrowa Wilsona, který deset let předtím podpořil vznik Československa. Za protektorátu tuto sochu od Albína Poláška dala v roce 1941 odstranit německá okupační správa. V roce 1990 velvyslankyně USA Shirley Templeová-Blacková odhalila v nádražní hale Wilsonovi pamětní desku a letos v říjnu byla ve Vrchlického sadech před nádražím slavnostně odhalena nová Wilsonova socha.